I ricercatori dello Shenzhen Institute of Advanced Technology dell’Accademia Cinese delle Scienze, assieme ai loro collaboratori hanno sviluppato una tecnica di terapia genica per manipolare selettivamente i circuiti colpiti dalla malattia di Parkinson e attenuare i sintomi motori principali della malattia, nei roditori e nei primati non umani. Lo studio, pubblicato su Cell, alimenta nuove speranze per la cura della patologia. La malattia di Parkinson, caratterizzata dalla perdita di neuroni dopaminergici del mesencefalo, è una delle malattie neurodegenerative più comuni nella popolazione anziana e colpisce più di sei milioni di persone in tutto il mondo. I neuroni medio-spinosi D1 e D2, che esprimono i recettori della dopamina, rispettivamente D1-MSN e D2- MSN, costituiscono il 90% dei neuroni dello striato. Sia D1-MSN che D2-MSN ricevono innervazione dopaminergica dalla substantia nigra pars compacta, ma svolgono ruoli opposti nel controllo del movimento. Le D1-MSN che proiettano al segmento interno del globus pallidus e alla substantia nigra pars reticulata costituiscono la via diretta e stimolano il movimento. Al contrario, le D2-MSN che proiettano al segmento esterno del globo pallido, GPe, costituiscono la via indiretta e mediano l’inibizione del movimento. Nella malattia di Parkinson, la deplezione di dopamina causa un’ipoattività della via diretta e un’iperattività della via indiretta, con il conseguente sviluppo di vari sintomi che coinvolgono le capacità motorie. Il trattamento a base di levodopa o L-Dopa, che aiuta a ripristinare la funzione del sistema dopaminergico, è la terapia principale per la malattia di Parkinson. Purtroppo, quasi tutti i pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine con L-Dopa soffrono di complicazioni motorie, ad esempio, fluttuazioni motorie e discinesie.Pertanto, è necessaria una terapia alternativa, precisa, efficiente e stabile. Poiché il SNr riceve una densa proiezione dai D1-MSN e nessuna proiezione dai D2-MSN, i ricercatori hanno ipotizzato che i D1-MSN possano essere etichettati selettivamente iniettando un virus adeno-associato retrogrado, altamente efficiente nel SNr, e poi essere manipolati esclusivamente introducendo elementi di regolazione dell’attività neuronale nell’AAV retrogrado. Per raggiungere i suddetti obiettivi, hanno sviluppato un nuovo capside AAV, AAV8R12, per un’efficiente etichettatura retrograda della D1-MSN nello striato e un nuovo promotore G88P2/3/7 con una forte attività D1-MSN. Con un effettore chemiogenetico rM3Ds da abbinare alla somministrazione sistemica del farmaco di attivazione, questa strategia di terapia genica è stata in grado di attivare specificamente D1-MSN e quindi di guidare la via diretta D1-MSN-mediata. I sintomi motori tipici, come la bradicinesia, la rigidità e il tremore, sono migliorati notevolmente nei modelli di primati con malattia di Parkinson dopo l’applicazione dell’approccio circuitale specifico che ha come bersaglio le D1-MSN. Ad esempio, la bradicinesia è stata notevolmente ridotta, il tremore è stato completamente eliminato e le capacità motorie sono state ripristinate. A differenza del trattamento con L-Dopa, che attiva in modo non specifico il sistema dopaminergico sia nel cervello che negli organi periferici, questo nuovo approccio manipola con precisione la via diretta D1-MSNmediata. Oltre all’efficacia terapeutica, questa terapia genica, che manipola i circuiti, ha un esordio più rapido e una durata maggiore rispetto al trattamento con L-Dopa. L’attenuazione dei sintomi dopo una singola somministrazione di farmaco dura più di 24 ore rispetto alla tipica finestra terapeutica di 6 ore della L-Dopa. Le complicazioni motorie, come la discinesia, che si sono manifestate dopo il trattamento con L-Dopa, sono scomparse dopo l’applicazione della terapia genica per un periodo prolungato, ad esempio, oltre otto mesi. Oltre a mostrare un potenziale per il trattamento della malattia di Parkinson, questa terapia genica che manipola i circuiti apre la strada allo sviluppo futuro di strategie terapeutiche mirate e basate sui circuiti per altri disturbi cerebrali.